Indicaciones terapéuticas: Tratamiento de la disfunción eréctil en hombres adultos. La disfunción eréctil es la incapacidad para obtener o mantener una erección suficiente para una relación sexual satisfactoria. Para que vardenafil sea efectivo, es necesaria la estimulación sexual.

Propiedades farmacocinéticas: Los estudios de bioequivalencia reportados en la literatura han demostrado que vardenafil 10 mg comprimidos bucodispersables no es bioequivalente con vardenafil 10 mg comprimidos recubiertos con película; por consiguiente, la formulación bucodispersable no debe utilizarse como si fuera equivalente a vardenafil 10 mg comprimidos recubiertos con película.

Absorción:

Vardenafil se absorbe rápidamente, obteniéndose en algunos hombres concentraciones plasmáticas máximas incluso a los 15 minutos después de la administración oral. Sin embargo, en el 90 % de los casos, la concentración plasmática máxima se consigue entre los 30 y los 120 minutos (mediana 60 minutos) después de la administración oral en ayunas. La biodisponibilidad oral absoluta media es del 15 %. Tras la administración oral de vardenafil, el AUC y la Cmáx aumentaron de forma casi proporcional a la dosis dentro del rango de dosis recomendado (5 – 20 mg).

Al administrar vardenafil comprimidos recubiertos con película con una comida con un alto contenido en grasas (57 % de grasa), la velocidad de absorción se reduce, con un aumento de la mediana del Tmáx del orden de 1 hora y una reducción media de Cmáx del 20 %. El AUC de vardenafil no se ve afectado. Tras una comida con un 30 % de grasa, la velocidad y el grado de absorción de vardenafil (Tmáx, Cmáx y AUC) se mantienen inalterados en comparación con la administración en ayunas.

Vardenafil se absorbe rápidamente tras la administración de vardenafil 10 mg comprimidos bucodispersables sin agua. La mediana del tiempo para alcanzar una Cmáx varió entre 45 y 90 minutos y fue similar o ligeramente más lenta (en 8 - 45 minutos) en comparación con los comprimidos recubiertos con película. El AUC media de vardenafil aumentó en un 21 – 29 % (pacientes con DE de edad media y edad avanzada) o 44 % (sujetos jóvenes sanos) con 10 mg en forma de comprimidos bucodispersables en comparación con los comprimidos recubiertos con película, como consecuencia de la absorción local en la cavidad bucal de una pequeña cantidad de sustancia activa. No se observó una diferencia consistente en la Cmáx entre los comprimidos bucodispersables y los comprimidos recubiertos con película.

En sujetos que tomaron vardenafil 10 mg comprimidos bucodispersables con una comida con alto contenido en grasas no se observó un efecto sobre el AUC y Tmáx de vardenafil, mientras que la Cmáx se redujo en un 35 % tras la comida. En base a estos resultados, vardenafil 10 mg comprimidos bucodispersables puede tomarse con o sin alimentos.

Si vardenafil 10 mg comprimidos bucodispersables se toma con agua, el AUC se reduce en un 29 %, la Cmáx no se modifica y la mediana del Tmáx se reduce en 60 minutos, en comparación con la toma sin agua. Vardenafil 10 mg comprimidos bucodispersables debe tomarse sin líquido.

Distribución:

El volumen medio de distribución en estado de equilibrio para vardenafil es de 208 l, indicando una distribución tisular del fármaco.

Vardenafil y su metabolito principal circulante (M1) se unen fuertemente a las proteínas plasmáticas (aproximadamente en un 95 % para vardenafil o M1). La unión a proteínas por parte de vardenafil y de M1 es independiente de las concentraciones totales de ambos.

En base a las determinaciones de vardenafil en el semen de individuos sanos 90 minutos después de la administración, no más del 0.00012 % de la dosis administrada puede aparecer en el semen de los pacientes. 

Metabolismo o Biotransformación

Vardenafil en comprimidos recubiertos con película se metaboliza predominantemente por metabolismo hepático a través del citocromo P450 isoforma (CYP) 3A4, con una cierta contribución de las isoformas CYP3A5 y CYP2C.

En humanos, el metabolito circulante principal (M1) resulta de la desetilación de vardenafil y está sometido a un posterior metabolismo con una semivida de eliminación plasmática de aproximadamente 4 horas. Partes del M1 se encuentran en forma de glucurónido en la circulación sistémica. El metabolito M1 muestra un perfil de selectividad de fosfodiesterasa similar al vardenafil y una potencia in vitro para la fosfodiesterasa tipo 5 de aproximadamente un 28 %, en comparación con vardenafil, resultando en una contribución en la eficacia del 7 %, aproximadamente.

La media de la semivida terminal de vardenafil en pacientes que han tomado vardenafil 10 mg comprimidos bucodispersables osciló entre las 4 - 6 horas. La semivida de eliminación del metabolito M1 oscila entre las 3 y las 5 horas, al igual que la de vardenafil.

Eliminación:

El aclaramiento total de vardenafil es de 56 l/h, con una semivida terminal resultante de 4 - 5 horas, aproximadamente. Tras la administración oral, vardenafil se excreta en forma de metabolito predominantemente en heces (aproximadamente el 91 – 95 % de la dosis administrada) y en menor medida en orina (aproximadamente el 2 – 6 % de la dosis administrada.

Datos de farmacocinética/ farmacodinamia(s):

Farmacocinética en grupos especiales de pacientes

Pacientes de edad avanzada

El aclaramiento hepático de vardenafil en voluntarios de edad avanzada sanos (mayores de 65 años) se vio reducido, en comparación con voluntarios sanos más jóvenes (18 - 45 años). Por término medio, los pacientes de edad avanzada que tomaban vardenafil comprimidos recubiertos con película presentaron un aumento del AUC y Cmáx del 52 % y 34 %, respectivamente, en comparación con los voluntarios jóvenes.

El AUC y Cmáx en pacientes de edad avanzada (a partir de 65 años) que tomaron vardenafil comprimidos bucodispersables aumentaron en un 31 – 39 % y en un 16 – 21 %, respectivamente, en comparación con los pacientes de 45 años de edad y edades inferiores. Vardenafil no se acumuló en el plasma de los pacientes de 45 años de edad y edades inferiores ni tampoco en aquellos con 65 años o más, tras la administración de vardenafil 10 mg comprimidos bucodispersables una vez al día durante 10 días.

Insuficiencia renal

En voluntarios con insuficiencia renal de leve a moderada (aclaramiento de creatinina 30 - 80 mL/min), la farmacocinética de vardenafil fue similar a la registrada en un grupo control con una función renal normal. En voluntarios con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 mL/min) el valor medio del AUC aumentó un 21 % y el valor medio de la Cmáx disminuyó en un 23%, en comparación con voluntarios sin insuficiencia renal. No se observó una correlación estadísticamente significativa entre el aclaramiento de creatinina y la exposición a vardenafil (AUC y Cmáx). No se ha estudiado la farmacocinética de vardenafil en pacientes sometidos a diálisis.

Insuficiencia hepática

En pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (Child-Pugh A y B), el aclaramiento de vardenafil se redujo de forma proporcional al grado de insuficiencia hepática. En pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A), los valores medios de AUC y Cmáx aumentaron un 17 % y 22 %, respectivamente, en comparación con los individuos de control sanos. En pacientes con insuficiencia moderada (Child-Pugh B), los valores de AUC y Cmáx aumentaron un 160 % y 133 %, respectivamente, en comparación con los individuos de control sanos. No se ha estudiado la farmacocinética de vardenafil en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C).

Información adicional: los datos in vitro sugieren que no se pueden excluir los efectos del vardenafil en los sustratos de la glicoproteína-P más sensibles que la digoxina. El etexilato de dabigatran es un ejemplo de sustrato de glicoproteína-P intestinal altamente sensible.

Posología y forma de administración: Uso en hombres adultos: la dosis recomendada es de 10 mg, tomados a demanda, aproximadamente de 25 a 60 minutos antes de la actividad sexual. En base a la eficacia y tolerabilidad, la dosis se puede aumentar a 20 mg o disminuir a 5 mg. La dosis máxima recomendada es de 20 mg. La pauta máxima de dosificación recomendada es de una vez al día. Vardenafil  puede tomarse con o sin alimentos.

El inicio de su acción farmacológica puede retrasarse si se toma con una comida con un alto contenido en grasas.

Reacciones adversas: Resumen del perfil de seguridad: Las reacciones adversas comunicadas en estudios clínicos reportados en la literatura con vardenafil  comprimidos recubiertos con película o con vardenafil 10 mg comprimidos bucodispersables fueron en general transitorias y de naturaleza leve a moderada. La reacción adversa más frecuentemente notificada y manifiesta en ≥ 10 % de los pacientes fue cefalea.

Tabla de reacciones adversas: Las reacciones adversas se enumeran según la convención MedDRA sobre frecuencia: muy frecuente (≥1/10), frecuentes, (>1/100 a <1/10), poco frecuentes(>1/1.000 a <1/100), raras (>1/10.000 a <1/1.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

En cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden de gravedad decreciente.

Se han notificado las siguientes reacciones adversas:

Descripción de reacciones adversas seleccionadas: en los ensayos clínicos y en los programas de notificación espontánea post-comercialización reportados en la literatura se han notificado casos de hemorragia peniana, hematospermia y hematuria con el uso de inhibidores de la PDE5, incluido vardenafil.

A una dosis de vardenafil 20 mg comprimidos recubiertos con película, los pacientes de edad avanzada (≥65 años de edad) presentaron mayor frecuencia de cefalea (16,2 % versus 11,8 %) y mareo (3,7 % versus 0,7 %) que los pacientes más jóvenes (<65 años de edad). En general, la incidencia de reacciones adversas (especialmente la de “mareo”) se ha observado que es ligeramente superior en los pacientes con historia de hipertensión.

Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción: Efectos de otros medicamentos sobre vardenafil:

Estudios in vitro: vardenafil se metaboliza principalmente por enzimas hepáticas vía citocromo P450 (CYP) isoforma 3A4, con cierta contribución de las isoformas CYP3A5 y CYP2C. Por lo tanto, los inhibidores de estas isoenzimas pueden reducir el aclaramiento de vardenafil.

Estudios in vivo: la administración concomitante de indinavir (800 mg tres veces al día), un inhibidor de la proteasa del VIH e inhibidor potente del CYP3A4, con vardenafil (10 mg comprimidos recubiertos con película) produjo un incremento de 16 veces en el AUC de vardenafil y de 7 veces en la Cmáx de vardenafil. A las 24 horas, los niveles plasmáticos de vardenafil disminuyeron aproximadamente al 4 % del nivel plasmático máximo de vardenafil (Cmáx).

La administración concomitante de vardenafil (5 mg) con ritonavir (600 mg dos veces al día) produjo un incremento de 13 veces en la Cmáx y de 49 veces en el AUC0-24 de vardenafil. La interacción es una consecuencia del bloqueo del metabolismo hepático de vardenafil por ritonavir, un inhibidor muy potente del CYP3A4, que también inhibe el CYP2C9. Ritonavir prolongó significativamente la semivida de vardenafil hasta 25,7 horas.

La administración concomitante de ketoconazol (200 mg), un potente inhibidor del CYP3A4, con vardenafil (5 mg) produjo un incremento de 10 veces en el AUC de vardenafil y un incremento de 4 veces en la Cmáx de vardenafil.

Aunque no se han realizado estudios de interacción específicos, cabe esperar que el uso concomitante de otros inhibidores potentes del CYP3A4 (tales como itraconazol) produzca niveles plasmáticos de vardenafil comparables a los producidos por ketoconazol. Debe evitarse el uso concomitante de vardenafil con inhibidores potentes del CYP3A4, tales como itraconazol y ketoconazol por vía oral. En hombres mayores de 75 años, está contraindicado el uso de vardenafil con itraconazol y ketoconazol.

La administración concomitante de eritromicina (500 mg tres veces al día), un inhibidor del CYP3A4, con vardenafil (5 mg) produjo un incremento de 4 veces en el AUC de vardenafil y un incremento de 3 veces en la Cmáx. Aunque no se ha realizado un estudio de interacción específico, cabe esperar que la administración concomitante de claritromicina produzca efectos similares en el AUC y Cmáx de vardenafil. Cuando se utiliza en combinación con un inhibidor moderado del CYP3A4, como por ejemplo, eritromicina o claritromicina, puede ser necesario un ajuste de la dosis de vardenafil. La cimetidina (400 mg dos veces al día), un inhibidor inespecífico del citocromo P450, no tuvo efecto en el AUC y la Cmáx al administrarse conjuntamente con vardenafil (20 mg) a voluntarios sanos.

El zumo de pomelo es un inhibidor débil del metabolismo del CYP3A4 localizado en la pared intestinal; por lo tanto, puede producir pequeños incrementos en los niveles plasmáticos de vardenafil.

La farmacocinética de vardenafil (20 mg) no se vio afectada por la administración conjunta con el antagonista H2, ranitidina (150 mg dos veces al día), digoxina, warfarina, glibenclamida, alcohol (nivel máximo medio de alcohol en sangre de 73 mg/dl) o dosis únicas de antiácidos (hidróxido de magnesio/hidróxido de aluminio).

Aunque no se han realizado estudios de interacción específica con todos los medicamentos posibles, el análisis de los datos farmacocinéticos no mostró ningún efecto sobre la farmacocinética del vardenafil cuando se administró conjuntamente con los siguientes medicamentos: ácido acetilsalicílico, inhibidores de la ECA, betabloqueadores, inhibidores débiles del CYP3A4, diuréticos y medicamentos para el tratamiento de la diabetes (sulfonilureas y metformina).

Efectos del vardenafil sobre otros medicamentos: no existen datos sobre la interacción de vardenafil con inhibidores inespecíficos de la fosfodiesterasa como la teofilina o el dipiridamol.

Estudios in vivo: en un estudio en 18 varones sanos, al administrar vardenafil (10 mg) a diferentes intervalos de tiempo (entre 1 h y 24 h) antes de una dosis sublingual de nitroglicerina (0.4 mg), no se observó ninguna potenciación del efecto hipotensor de la nitroglicerina. A la dosis de 20 mg en comprimidos recubiertos con película, vardenafil potenció el efecto hipotensor de la nitroglicerina sublingual (0,4 mg) tomada al cabo de 1 y 4 horas de la administración de vardenafil en sujetos sanos de mediana edad. No se observó efecto sobre la presión arterial cuando la toma de la nitroglicerina se realizó 24 horas después de una dosis única de 20 mg de vardenafil en comprimidos recubiertos con película. Sin embargo, no se dispone de información sobre la posible potenciación de los efectos hipotensores de los nitratos por parte de vardenafil en pacientes, por lo que el tratamiento conjunto está contraindicado.

Nicorandil es un híbrido entre un activador de los canales de potasio y un nitrato. Debido a su componente nitrato, tiene el potencial de presentar una interacción grave con vardenafil.

Como la monoterapia con alfabloqueantes puede causar un marcado descenso de la presión arterial, especialmente hipotensión postural y síncope, se han realizado estudios de interacción con vardenafil. En dos estudios de interacción reportados en la literatura realizados en voluntarios sanos normotensos, tras una titulación forzada de los alfabloqueantes tamsulosina o terazosina a dosis elevadas, se observó hipotensión (sintomática, en algunos casos) en un número significativo de individuos tras la coadministración de vardenafil. En los individuos tratados con terazosina, la hipotensión se observó con mayor frecuencia cuando vardenafil y terazosina se habían administrado conjuntamente que cuando estos se habían administrado separados por un intervalo de 6 horas.

En base a los resultados de los estudios reportados en la literatura de interacción con vardenafil en pacientes con hiperplasia prostática benigna (HPB) con un tratamiento estable con tamsulosina, terazosina o alfuzosina:

• Cuando se administró vardenafil (comprimidos recubiertos con película) a dosis de 5, 10 o 20 mg durante un tratamiento estable con tamsulosina, no se produjo reducción sintomática de la presión arterial, si bien 3 de 21 individuos tratados con tamsulosina presentaron una presión arterial sistólica transitoria en bipedestación inferior a 85 mmHg.
• Cuando se administró vardenafil 5 mg, (comprimidos recubiertos con película) simultáneamente con una dosis de 5 mg o 10 mg de terazosina, uno de 21 pacientes experimentó hipotensión postural sintomática. No se observó hipotensión cuando entre la administración de vardenafil 5 mg y de terazosina había transcurrido un intervalo de 6 horas.
• Cuando se administró vardenafil (comprimidos recubiertos con película) a dosis de 5 o 10 mg durante un tratamiento estable con alfuzosina, en comparación con placebo, no se produjo reducción sintomática de la presión arterial.

Por ello, el tratamiento concomitante sólo debe iniciarse si el paciente está estabilizado con su tratamiento alfabloqueante. En los pacientes estabilizados con el tratamiento alfabloqueante, debe iniciarse la administración de vardenafil con la dosis inicial inferior recomendada de 5 mg. Vardenafil  puede administrarse en cualquier momento con tamsulosina o alfuzosina. Con los restantes alfabloqueantes, debe considerarse una separación temporal entre los dos tratamientos cuando se prescriba vardenafil concomitantemente.

No se han observado interacciones significativas al administrar warfarina (25 mg), que se metaboliza a través del CYP2C9, o con digoxina (0,375 mg) conjuntamente con vardenafil (20 mg comprimidos recubiertos con película). La biodisponibilidad relativa de la glibenclamida (3,5 mg) no se vio afectada por la administración conjunta con vardenafil (20 mg). En un estudio específico reportado en la literatura en que vardenafil (20 mg) fue administrado conjuntamente con nifedipino de liberación prolongada (30 mg o 60 mg) en pacientes hipertensos, se observó una reducción adicional de la presión arterial sistólica en posición supina de 6 mmHg y de la presión arterial diastólica en posición supina de 5 mmHg, acompañadas de un aumento de la frecuencia cardiaca de 4 lpm.

Al administrar conjuntamente vardenafil (20 mg comprimidos recubiertos con película) y alcohol (nivel máximo medio de alcohol en sangre de 73 mg/dl), no se potenciaron los efectos del alcohol en la presión arterial y la frecuencia cardíaca, ni tampoco se alteró la farmacocinética de vardenafil.

Vardenafil (10 mg) no potenció el alargamiento del tiempo de hemorragia causado por el ácido acetilsalicílico (2 x 81 mg).

Riociguat: estudios preclínicos reportados en la literatura mostraron un efecto aditivo de la disminución de la presión arterial sistémica cuando se combinaron inhibidores de la PDE5 con riociguat. Riociguat ha mostrado en ensayos clínicos reportados en la literatura que aumenta los efectos hipotensores de los inhibidores de la PDE5. En la población estudiada no hubo indicios de un efecto clínico favorable de dicha combinación. El uso concomitante de riociguat con inhibidores de la PDE5, incluyendo vardenafil, está contraindicado.

Fertilidad, embarazo y lactancia: El uso de vardenafil está indicado en mujeres. No hay estudios de vardenafil en mujeres embarazadas. No hay datos disponibles de los efectos sobre la fertilidad.

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En estudios reportados en la literatura realizados en voluntarios con dosis únicas, se toleraron dosis de hasta 80 mg de vardenafil (comprimidos recubiertos con película) inclusive sin presentar reacciones adversas graves.

Al administrar vardenafil a dosis superiores y con mayor frecuencia que la pauta de dosis recomendada (40 mg en comprimidos recubiertos con película dos veces al día), se han registrado casos de dolor de espalda intenso. Esto no se ha asociado a toxicidad muscular o neurológica.

En casos de sobredosis, se deben tomar las medidas normales de apoyo. Dado que vardenafil se une intensamente a las proteínas plasmáticas y no se elimina de forma significativa por la orina, no se espera que la diálisis renal acelere el aclaramiento del fármaco.

Contraindicaciones: Contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes. De acuerdo con los efectos de la inhibición de la PDE en la vía del óxido nítrico/GMPc, los inhibidores de la PDE5 pueden potenciar los efectos hipotensores de los nitratos. Vardenafil está contraindicado en los pacientes tratados de manera concomitante con nitratos o donantes de óxido nítrico. El uso concomitante de vardenafil con riociguat, un estimulador de la guanilato ciclasa soluble (GCs) está contraindicado. El uso concomitante de vardenafil con medicamentos que contienen cobicictat, inhibidores de la proteasa del VIH, como indinavir o ritonavir, y combinaciones de estos está contraindicado, ya que son inhibidores potentes del CYP3A4.

Advertencias y precauciones especiales de empleo: Antes de iniciar cualquier tratamiento para la disfunción eréctil, el médico deberá considerar el estado cardiovascular de sus pacientes, ya que existe un cierto grado de riesgo cardiaco asociado con la actividad sexual. El vardenafil tiene propiedades vasodilatadoras que podrían ocasionar disminuciones leves y transitorias de la presión arterial. Los pacientes con obstrucción del tracto de salida del ventrículo izquierdo, p. ej. estenosis aórtica y estenosis subaórtica hipertrófica idiopática, pueden ser sensibles a la acción de los vasodilatadores, incluidos los inhibidores de la PDE5.En general, no deberían utilizar fármacos para el tratamiento de la disfunción eréctil los hombres cuyo estado cardiovascular subyacente haga desaconsejable la actividad sexual.En un estudio del efecto de vardenafil sobre el intervalo QT en 59 voluntarios sanos de sexo masculino, las dosis terapéuticas y supraterapéuticas de vardenafil, 10 mg y 80 mg, respectivamente, produjeron aumentos del intervalo QTc. Un estudio de farmacovigilancia (posterior a la comercialización), que evaluó el efecto de la combinación de vardenafil con otro fármaco de efecto comparable en el QT, demostró un efecto aditivo en el QT en comparación con cada fármaco por separado. Estas observaciones deben considerarse en las decisiones clínicas cuando se prescriba vardenafil a pacientes con antecedentes conocidos de prolongación del intervalo QT o a pacientes que toman medicamentos conocidos por prolongar el intervalo QT. Los pacientes que toman medicamentos antiarrítmicos de la clase IA, p. ej. quinidina, procainamida, o de la clase III, p. ej. amiodarona, sotalol o los que tienen prolongación congénita del QT, deberían evitar tomar los comprimidos recubiertos de vardenafil. Los fármacos para el tratamiento de la disfunción eréctil han de emplearse generalmente con precaución en pacientes con deformación anatómica del pene, como angulación, fibrosis cavernosa o enfermedad de Peyronie, o en pacientes con afecciones que puedan predisponerles a priapismo, como anemia de células falciformes, mieloma múltiple o leucemia. No se han estudiado la seguridad y la eficacia de las combinaciones de vardenafil con otros tratamientos para la disfunción eréctil. Por tanto, no se recomienda el uso de tales combinaciones. La seguridad de vardenafil no ha sido estudiada en los siguientes subgrupos de pacientes y, por lo tanto, su uso no está recomendado: insuficiencia hepática severa, nefropatía terminal que requiera diálisis, hipotensión, presión arterial sistólica en reposo < 90 mmHg, antecedente reciente de accidente cerebrovascular o infarto de miocardio, en los últimos 6 meses, angina inestable y trastornos retinianos degenerativos hereditarios conocidos, como retinitis pigmentaria. Se ha reportado pérdida transitoria de la visión y casos de neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica (NAION) en relación con la toma de inhibidores de la PDE5, incluyendo los FCT de vardenafil.Un estudio observacional cruzado de casos evaluó el riesgo de NAION cuando el uso de inhibidores de la PDE5, como una clase, ocurrió inmediatamente antes de la aparición de NAION (dentro de 5 vidas medias), en comparación con el uso de inhibidores de la PDE5 en un periodo de tiempo previo. Los resultados indican un aumento aproximado de 2 veces en el riesgo de NAION, con una estimación de riesgo de 2.15 (IC del 95% 1.06, 4.34). Un estudio similar reportó un resultado consistente, con una estimación del riesgo de 2.27 (IC del 95% 0.99, 5.20). Ni los escasos informes de farmacovigilancia (posterior a la comercialización), ni la asociación del uso de inhibidores de la PDE5 con NAION en los estudios observacionales, confirman una relación causal entre el uso de inhibidores de la PDE5 y NAION. Debe aconsejarse al paciente que, en caso de pérdida repentina de la visión, deje de tomar vardenafil y consulte de inmediato a un médico. Se puede esperar que el uso concomitante de inhibidores moderados o potentes del CYP3A4 como cobicistat, ketoconazol, itraconazol, eritromicina, claritromicina, indinavir o ritonavir produzca un aumento notable en los niveles plasmáticos de vardenafil. No se debe exceder una dosis máxima de un comprimido recubierto de vardenafil 5 mg si se utiliza en combinación con dosis de ketoconazol o itraconazol de ≤ 200 mg. Los comprimidos recubiertos de vardenafil no deben tomarse con dosis de ketoconazol o itraconazol >200 mg. No se debe exceder la dosis máxima de un comprimido recubierto de vardenafil 5 mg si se utiliza en combinación con eritromicina o claritromicina. El uso concomitante con medicamentos que contienen cobicistat, inhibidores de la proteasa del VIH como indinavir y ritonavir, y combinaciones de estos está contraindicado ya que son inhibidores potentes del CYP3A4. El tratamiento concomitante sólo se iniciará si el paciente se encuentra estable con el tratamiento alfabloqueante. En estos pacientes estables con el tratamiento alfabloqueante, el tratamiento se iniciará con la dosis inicial más baja recomendada con los comprimidos recubiertos de vardenafil. Vardenafil puede administrarse en cualquier momento con alfuzosina o tamsulosina. Con terazosina y otros alfabloqueantes, deberá considerarse un intervalo de tiempo adecuado entre las administraciones cuando se prescriban comprimidos recubiertos de vardenafil de manera concomitante. En los pacientes que ya están tomando una dosis optimizada de comprimidos recubiertos de vardenafil, debe iniciarse el tratamiento alfabloqueante en la dosis inicial más baja. El incremento escalonado de la dosis del alfabloqueante puede asociarse con una disminución adicional de la presión arterial en los pacientes que toman un inhibidor de la PDE5, incluyendo los comprimidos recubiertos de vardenafil. Vardenafil no se ha administrado a pacientes con trastornos hemorrágicos o úlcera péptica activa significativa. Por tanto, vardenafil sólo deberá administrarse a estos pacientes después de una cuidadosa evaluación del beneficio/riesgo. Vardenafil solo o en combinación con ácido acetilsalicílico no tiene efecto en el tiempo de sangrado en el ser humano. Estudios in vitro con plaquetas humanas indican que el vardenafil solo no inhibió la agregación plaquetaria inducida por diferentes agonistas plaquetarios. Se observó un pequeño aumento dependiente de la concentración del efecto antiagregante del nitroprusiato  sódico,  un  donante  de  óxido  nítrico,  con  concentraciones supraterapéuticas de vardenafil. La combinación de heparina y vardenafil no tuvo ningún efecto en el tiempo de sangrado de las ratas, aunque no se ha estudiado esta interacción en seres humanos.

Advertencias de excipientes: este medicamento contiene manitol. Puede producir efecto laxante leve. Este medicamento contiene sodio, hecho que debe ser tenido en cuenta en aquellos pacientes sometidos a restricción dietética de sodio. Cada tableta recubierta contiene 0,43 mg de sodio.

Poblaciones especiales:

Pacientes de edad avanzada (>65 años): no se requiere ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada; sin embargo, el aumento a la dosis máxima de 20 mg deberá considerarse con precaución, teniendo en cuenta la tolerabilidad individual.

Insuficiencia hepática: en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (Child-Pugh A-B), se debe considerar una dosis inicial de 5 mg. En base a la eficacia y tolerabilidad, la dosis se puede incrementar posteriormente. La dosis máxima recomendada en pacientes con insuficiencia hepática moderada es 10 mg.

Insuficiencia renal: no es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min) debe considerarse una dosis inicial de 5 mg. En base a la eficacia y tolerabilidad, la dosis se puede incrementar a 10 mg y 20 mg.

Población pediátrica: vardenafil no está indicado en menores de 18 años de edad. No existe indicación relevante para el uso de vardenafil en niños y adolescentes.

Uso en pacientes en tratamiento con otros medicamentos:

Uso concomitante de inhibidores moderados o potentes del CYP3A4: cuando se utilice en combinación con eritromicina o claritromicina, inhibidores del CYP3A4, la dosis de vardenafil no debe exceder los 5 mg.

Oral.

Efectos sobre la capacidad de conducir y manejar maquinaria: No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

En los ensayos clínicos con vardenafil reportados en la literatura se informó de mareos y trastornos visuales, por lo tanto, los pacientes deben saber cómo reaccionan a vardenafil, antes de conducir o utilizar máquinas.

administración por vía oral.

Propiedades farmacodinámicas: Vardenafil es una terapia de administración oral para mejorar la función eréctil en hombres con disfunción eréctil. En condiciones normales, es decir, con estimulación sexual, restaura la función eréctil deteriorada mediante el aumento del flujo sanguíneo al pene.

La erección del pene es un proceso hemodinámico. Durante la estimulación sexual, se libera óxido nítrico, que activa la enzima guanilato-ciclasa, lo que da lugar a un aumento del nivel de guanosina monofosfato cíclica (GMPc) en el cuerpo cavernoso. Esto a su vez, produce la relajación del músculo liso, permitiendo una mayor afluencia de sangre al pene. El nivel de GMPc se regula mediante la tasa de síntesis vía guanilatociclasa y la tasa de degradación por parte de las fosfodiesterasas hidrolizantes (PDEs).

Vardenafil es un inhibidor potente y selectivo de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5) específica del GMPc, principal PDE en el cuerpo cavernoso humano. Vardenafil aumenta potentemente el efecto del óxido nítrico endógeno en el cuerpo cavernoso, por inhibición de la PDE5. Cuando se libera óxido nítrico en respuesta a la estimulación sexual, la inhibición de la PDE5 por vardenafil ocasiona un aumento de los niveles de GMPc en el cuerpo cavernoso. Por lo tanto, es necesario que haya estimulación sexual para que vardenafil produzca sus efectos terapéuticos beneficiosos.

Los estudios in vitro reportados en la literatura han demostrado que vardenafil es más potente sobre la PDE5 que sobre otras fosfodiesterasas conocidas (>15 veces en relación con la PDE6, >130 veces en relación con la PDE1, >300 veces en relación con la PDE11, y >1000 veces en relación con las fosfodiesterasas PDE2, PDE3, PDE4, PDE7, PDE8, PDE9 y PDE10).

En un estudio reportado en la literatura utilizando pletismografía peneana (RigiScan), vardenafil 20 mg produjo en algunos hombres erecciones consideradas como suficientes para la penetración (60 % de rigidez en RigiScan) tan sólo 15 minutos tras la administración. La respuesta global de estos individuos a vardenafil fue estadísticamente significativa, en comparación con placebo, a los 25 minutos de la dosificación.

Vardenafil produce una disminución leve y transitoria de la presión arterial que, en la mayoría de casos, no se traducen en efectos clínicos. En comparación con placebo, la disminución máxima media de la presión arterial sistólica en posición supina, tras dosis de 20 mg y 40 mg de vardenafil fueron de – 6,9 mmHg (20 mg) y – 4,3 mmHg (40 mg). Estos efectos concuerdan con los efectos vasodilatadores de los inhibidores de la PDE5 y se deben probablemente al aumento de los niveles de GMPc en las células del músculo liso vascular. Dosis orales únicas y múltiples de vardenafil de hasta 40 mg en voluntarios sanos no produjeron cambios clínicamente relevantes en el ECG.

En un ensayo reportado en la literatura de dosis única, a doble ciego, cruzado y randomizado en 59 hombres sanos, se compararon los efectos de vardenafil (10 mg y 80 mg), sildenafilo (50 mg y 400 mg) y placebo en el intervalo QT. Como control interno activo se incluyó moxifloxacino (400 mg). Se midieron los efectos sobre el intervalo QT una hora después de la dosificación (Tmáx promedio para vardenafil). El objetivo principal del estudio era descartar un efecto superior a 10 mseg (es decir, demostrar la ausencia de efecto) en el intervalo QTc de una dosis única de 80 mg de vardenafil por vía oral, en comparación con placebo. Las determinaciones se llevaron a cabo a partir del cambio en la fórmula de corrección de Fridericia (QTcF=QT/RR1/3) una hora después de la dosificación, en relación al valor basal. Los resultados de vardenafil mostraron un aumento del QTc (Fridericia) de 8 mseg (IC 90 %: 6 - 9) y 10 mseg (IC 90 %: 8 - 11) con las dosis de 10 mg y 80 mg, en comparación con placebo, así como un aumento en el QTci de 4 mseg (IC 90%: 3 - 6) y 6 mseg (IC90 %: 4 - 7) a las dosis de 10 mg y 80 mg, una hora después de la administración, en comparación con placebo. En Tmáx, el cambio medio en QTcF para vardenafil 80 mg fue el único valor que estuvo fuera de los límites establecidos por el estudio (valor medio 10 mseg, IC90 % (8 - 11)). Al utilizar la fórmula de corrección individual, ninguno de los valores estuvo fuera de los límites.

En un ensayo post-comercialización reportado en la literatura, con 44 voluntarios sanos, se administraron dosis únicas de 10 mg de vardenafil o 50 mg de sildenafilo de forma concomitante con 400 mg de gatifloxacino, un fármaco con efecto comparable sobre el intervalo QT. Tanto vardenafil como sildenafilo mostraron un aumento de efecto QTc (Fridericia) de 4 mseg (vardenafil) y 5 mseg (sildenafilo) en comparación con el fármaco en monoterapia. Se desconoce el impacto clínico real de estos cambios en el intervalo QT.

Información adicional sobre ensayos clínicos con vardenafil 10 mg comprimidos bucodispersables reportados en la literatura

La eficacia y seguridad de vardenafil 10 mg comprimidos bucodispersables se han demostrado individualmente en una amplia población, mediante dos estudios publicados en la literatura que incluyeron 701 pacientes con disfunción eréctil, randomizados y que fueron tratados durante 12 semanas. La distribución de los pacientes en los subgrupos predefinidos incluyó pacientes de edad avanzada (51 %), pacientes con historia de diabetes mellitus (29 %), dislipidemia (39 %) e hipertensión (40 %).

En los datos agrupados de los dos ensayos realizados con vardenafil 10 mg comprimidos bucodispersables, las puntuaciones del dominio IIEF-EF fueron significativamente superiores con vardenafil 10 mg comprimidos bucodispersables, comparado con placebo.

Un porcentaje del 71 % de todas las relaciones sexuales reportados en los ensayos clínicos tuvieron una penetración satisfactoria, en comparación con el 44 % de todos los intentos en el grupo placebo. Estos resultados se reflejaron también en los subgrupos, en pacientes de edad avanzada (65 %), en pacientes con antecedentes de diabetes mellitus (63 %), pacientes con antecedentes de dislipidemia (66 %) e hipertensión (70 %) de todos los intentos sexuales declarados comunicaron que la penetración fue satisfactoria.

Alrededor del 63 % de todas las relaciones sexuales con vardenafil 10 mg comprimidos bucodispersables fueron satisfactorias en cuanto al mantenimiento de la erección, en comparación con aproximadamente el 26 % de todos los intentos sexuales controlados con placebo. En los subgrupos predefinidos, el 57 % (pacientes de edad avanzada), el 56 % (pacientes con antecedentes de diabetes mellitus), el 59 % (pacientes con antecedentes de dislipidemia) y el 60 % (pacientes con antecedentes de hipertensión) de todos los intentos comunicados con vardenafil 10 mg comprimidos bucodispersables comprimidos fueron satisfactorios en cuanto al mantenimiento de la erección.

Información adicional sobre ensayos clínicos: en ensayos clínicos reportados en la literatura, vardenafil se administró a más de 17.000 hombres con disfunción eréctil (DE) y edades comprendidas entre 18 y 89 años, muchos de los cuales presentaban múltiples patologías concomitantes. Más de 2.500 pacientes han sido tratados con vardenafil durante seis meses o más. De ellos, más de 900 pacientes han sido tratados durante un año o más.

Los siguientes grupos de pacientes estuvieron representados: pacientes de edad avanzada (22 %), pacientes hipertensos (35 %), diabetes mellitus (29 %), cardiopatía isquémica y otras patologías cardiovasculares (7%), insuficiencia pulmonar crónica (5 %), hiperlipidemia (22 %), depresión (5 %), prostatectomía radical (9 %). Los siguientes grupos no estuvieron bien representados en los ensayos clínicos: pacientes de edad avanzada de más de 75 años (2,4 %) y pacientes con ciertas patologías cardiovasculares. No se han realizado ensayos clínicos en pacientes con enfermedades del SNC (excepto en pacientes con lesión medular), pacientes con insuficiencia renal o hepática graves, pacientes con cirugía de pelvis (excepto prostatectomía con preservación bilateral de la inervación), pacientes con traumatismo pélvico, pacientes que han sido sometidos a radioterapia, pacientes con deseo sexual hipoactivo o pacientes con deformidad anatómica del pene.

En ensayos principales, comparativos con placebo publicados en la literatura,  el tratamiento con vardenafil (comprimidos recubiertos con película) produjo una mejoría de la función eréctil. En el pequeño número de pacientes que intentaron mantener relaciones sexuales hasta las cuatro o cinco horas después de la administración, la tasa de éxito en la penetración y en el mantenimiento de la erección fue siempre mayor que con placebo.

En estudios de dosis fija reportados en la literatura (comprimidos recubiertos con película) realizados en una amplia población de hombres con disfunción eréctil, un 68 % (5 mg), un 76 % (10 mg) y un 80 % (20 mg) de los pacientes experimentaron penetraciones satisfactorias (SEP 2) en comparación con un 49 % de los pacientes con placebo, durante un período de estudio de tres meses. La capacidad de mantener la erección (SEP 3) en esta amplia población con DE se obtuvo en un 53 % (5 mg), un 63% (10 mg) y un 65 % (20 mg), en comparación con un 29 % en los tratados con placebo.

En los datos agrupados a partir de los ensayos de eficacia más importantes, la proporción de pacientes que experimentaron una penetración satisfactoria con vardenafil fue la siguiente: disfunción eréctil psicógena (77 – 87 %), disfunción eréctil mixta (69 – 83 %), disfunción eréctil orgánica (64 – 75 %), pacientes de edad avanzada (52 - 75%), cardiopatía isquémica (70 – 73 %), hiperlipidemia (62 – 73 %), insuficiencia pulmonar crónica (74 – 78 %), depresión (59 – 69 %), y pacientes tratados conjuntamente con antihipertensivos (62 – 73 %).

En un ensayo clínico comparativo con placebo, realizado en pacientes con diabetes mellitus, dosis de 10 mg y 20 mg de vardenafil mejoraron significativamente la puntuación de la función eréctil, de la capacidad de obtener y mantener una erección suficientemente prolongada para desarrollar una relación sexual satisfactoria y de la rigidez del pene. Las proporciones de respuesta a la capacidad de obtener y mantener una erección fueron de un 61 % y un 49 % con 10 mg y de un 64 % y un 54 % con 20 mg de vardenafil, en comparación con un 36 % y un 23 % con placebo, en pacientes que completaron un tratamiento de tres meses.

En un ensayo clínico en pacientes posprostatectomía, dosis de 10 mg y 20 mg de vardenafil mejoraron significativamente, en comparación con placebo, la puntuación de la función eréctil, de la capacidad de obtener y mantener una erección suficientemente prolongada para desarrollar una relación sexual satisfactoria y de la rigidez del pene. Las proporciones de respuesta a la capacidad de obtener y mantener una erección fueron de un 47 % y 37 % con 10 mg y de 48 % y 34 % con 20 mg de vardenafil, en comparación con 22 % y 10 % con placebo, en pacientes que completaron un tratamiento de tres meses.

En un ensayo clínico reportado en la literatura con vardenafil a dosis flexibles comparado con placebo en pacientes con lesión medular, vardenafil mejoró significativamente la puntuación del dominio función eréctil, la capacidad para obtener y mantener una erección el tiempo suficiente para un acto sexual satisfactorio y la rigidez del pene. El número de pacientes que recobraron una puntuación normal para el dominio IIEF (>26) fue del 53 %, en comparación con el 9 % en el grupo placebo. Los índices de respuesta observados para la capacidad de obtener y mantener una erección fueron del 76 % y 59 % con vardenafil, en comparación con el 41 % y 22 % observados con placebo, en los pacientes que completaron los tres meses de tratamiento, los cuales fueron clínica y estadísticamente significativos (p<0,001).

La seguridad y eficacia de vardenafil se mantuvo en los estudios a largo plazo reportados en la literatura.

Población pediátrica: la Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados en los diferentes subgrupos de la población pediátrica en el tratamiento de la disfunción eréctil.