Indicaciones terapéuticas: Analgésico y antipirético.

Propiedades farmacocinéticas: El naproxeno, el acetaminofén y la cafeína vienen solubilizados en una cápsula blanda. Hay evidencia que soporta la combinación de estos analgésicos respecto de su eficacia para el alivio de las patologías dolorosas de intensidad moderada a severa. Por otra parte, la cafeína es un coadyuvante en el alivio de los síntomas dolorosos como las cefaleas intensas, al favorecer una absorción más rápida de los otros principios activos asociados y por su mecanismo de acción antagónico sobre los receptores de adenosina. Los principales parámetros farmacocinéticos del naproxeno, el acetaminofén y la cafeína se describen a continuación:

Absorción: 

Naproxeno: luego de la administración oral, la absorción de naproxeno es casi completa en el tracto gastrointestinal, con una biodisponibilidad in vivo cercana al 95 %. El pico máximo de concentración plasmática se obtiene entre 1-3 horas. El bicarbonato acelera su absorción y la presencia de alimentos e hidróxido de aluminio la retardan.

Acetaminofén: se absorbe completamente después de su administración oral, con un pico en la concentración plasmática entre 10 a 60 minutos. La disolución del principio activo parece ser mejor en medios alcalinos comparado con el medio ácido gástrico, aunque esto no tiene importancia clínica.

Cafeína: después de su administración oral, se absorbe en el estómago y el intestino delgado durante los 45 minutos posteriores a su ingestión para luego ser distribuida a través de todos los tejidos del organismo. Su concentración plasmática pico es de 1,5-1,8 mcg/mL después de 50 a 75 min.

Distribución: 

Naproxeno: el volumen de distribución de naproxeno es de 0,16 L/kg. A las concentraciones terapéuticas, el 99 % se une a las proteínas plasmáticas. La situación de equilibrio ("steady-state") se alcanza después de 4 o 5 dosis. Naproxeno cruza la barrera placentaria y se excreta en la leche materna, alcanzando concentraciones equivalentes al 1 % de las maternas.

Acetaminofén: es rápidamente distribuido en la mayoría de los tejidos, cruza la placenta y es excretado en la leche materna. Tiene una pobre unión a proteínas (25 %) y se metaboliza principalmente por conjugación.

Cafeína: es rápidamente distribuida en todos los tejidos del organismo, atraviesa la placenta y la barrera hematoencefálica, aproximadamente el 17 al 36 % es unido a proteínas plasmáticas en el adulto.

Vida media: 

Naproxeno: la vida media plasmática de naproxeno en humanos es de 12 a 17 horas. La vida media de los dos principales metabolitos de naproxeno y sus respectivos conjugados es menor de 12 horas y sus tasas de excreción coinciden muy estrechamente con la desaparición de naproxeno en el plasma. En adultos mayores, la vida media puede duplicarse.

La vida media plasmática de la cafeína varía ampliamente entre individuos de acuerdo a ciertos factores como la edad, la función hepática, el embarazo y el nivel de enzimas en el hígado necesarias para su metabolismo. En mujeres bajo la administración de anticonceptivos orales, la vida media es de 5 a 10 horas y en mujeres embarazadas la vida media es de aproximadamente 9 a 11 horas. La cafeína puede acumularse en individuos con enfermedades hepáticas severas, con aumento de su vida media incluso hasta 96 horas. Por otra parte, factores como el tabaquismo pueden acortar el tiempo de vida media de la cafeína. La fluvoxamina, un antidepresivo indicado en el trastorno obsesivo-compulsivo reduce la eliminación de la cafeína en un 91,3 %, y prolonga su vida media 11,4 veces respecto a la normal (esto es de 4,9 horas a 56 horas).

Metabolismo: 

Naproxeno: es extensamente metabolizado en el hígado a 6-orto-desmetilnaproxeno, sin actividad antiinflamatoria. Tanto la sustancia de origen como sus metabolitos carecen de acción inductora de los sistemas enzimáticos del hígado. Tanto el naproxeno como el 6-orto-desmetilnaproxeno son posteriormente metabolizados a sus respectivos metabolitos acil-glucurónidos, posteriormente conjugados, y finalmente eliminados por orina y heces.

Acetaminofén: se metaboliza principalmente en el hígado a glucurónido y a sulfatos conjugados que son excretados por la vía renal. Pequeñas cantidades de acetaminofén (5 al 10 %) son oxidadas por las vías CYP-dependientes (principalmente CYP2E1 y CYP3A4) a un metabolito tóxico como el N-acetil-p-benzoquinoneimina (NAPQI). Este es detoxificado por el glutatión y posteriormente eliminado por la orina. La ingesta de grandes cantidades de acetaminofén causa agotamiento de los niveles hepáticos de glutatión lo cual puede llevar a que cualquier metabolito tóxico no metabolizado como el NAPQI pueda unirse a los hepatocitos y causar necrosis celular por la pérdida del efecto antioxidante del glutatión.

El metabolismo enzimático de la cafeína está envuelto en el sistema enzimático citocromo P450 (CYP) isoenzima 1A2. En adultos la cafeína es rápidamente metabolizada en el hígado a ácido 1-metilúrico, 1-metilxantina y 7- metilxantina. Se generan tres productos metabólicos finales de la dimetilxantina donde cada uno posee sus propios efectos en el organismo que son:

Paraxantina (84 %): incrementa la lipólisis induciendo el incremento de niveles de glicerol y ácidos grasos libres en el plasma sanguíneo.

Teobromina (12 %): dilata los vasos sanguíneos e incrementa el volumen de orina. La teobromina también es el principal alcaloide en el cacao.

Teofilina (4 %): relaja el músculo liso de los bronquios y es usado de tal forma para el tratamiento del asma. La dosis terapéutica de teofilina es sin embargo de un múltiplo mayor al obtenido por el metabolismo de la cafeína.

Cada uno de estos metabolitos es luego metabolizado y excretado en la orina.

Excreción: 

Naproxeno: aproximadamente el 95 % de la dosis administrada es excretada en la orina, principalmente como naproxeno (<1 %), 6-orto-desmetilnaproxeno (<1 %) o sus conjugados (66 % a 92 %). Pequeñas cantidades (3 % o menos) de la dosis administrada es excretada por las heces. El aclaramiento de naproxeno es de 0,13 mL/min/kg.

La principal vía de excreción del acetaminofén es la renal. Menos del 5 % es excretado por esta vía sin cambios.

La cafeína sigue una cinética de eliminación de primer orden y sus metabolitos son excretados principalmente por el riñón; aproximadamente el 1 % de la cafeína es excretada inalterada por la orina del adulto.

Posología y forma de administración: Adultos y niños mayores de 12 años: 1 cápsula blanda cada 8 a 12 horas, según la severidad del dolor. En general, el esquema posológico con acetaminofén no deberá superar los 3 gramos por día, repartidos en concentraciones que no proporcionen más de 500 mg por toma. No administrar más de cinco (5) veces al día la dosis recomendada, ni por más de cinco (5) días consecutivos a niños, ni por más de diez (10) días consecutivos a adultos. Si persiste el dolor o la fiebre por más de tres (3) días consecutivos, consultar al médico.

Reacciones adversas: No hay una frecuencia definida para cada síntoma. Para el acetaminofén se reportan angioedema, mareo, rash, prurito, desorientación, urticaria, neutropenia, hepatotoxicidad, neumonitis, falla hepática, edema laríngeo y síndrome de Stevens-Johnson. Los eventos adversos más frecuentes reportados con el naproxeno son de origen gastrointestinal entre los que se destacan náuseas (3-9 %), epigastralgia (3-9 %) y pirosis (3-9 %). La cafeína no tiene una frecuencia definida de eventos adversos pero se reportan insomnio, irritabilidad y nerviosismo con su consumo.

Eventos cardiovasculares: ensayos clínicos con diferentes AINEs, COX-2 selectivos y no selectivos, de más de tres años de duración, han mostrado un incremento en el riesgo de eventos trombóticos cardiovasculares serios, como el infarto de miocardio o los accidentes cerebrovasculares isquémicos. Tanto los selectivos como los no selectivos tienen un riesgo similar. Los pacientes con antecedentes conocidos de enfermedad cardiovascular o factores de riesgo para desarrollarla, están en mayor riesgo de presentar un evento de estas características con la ingesta de cualquier tipo de AINE incluso acetaminofén. Para minimizar este riesgo, es indispensable suministrar la dosis más baja posible evitando su uso crónico, para conseguir los efectos terapéuticos deseados. Los médicos y los pacientes deben estar alertas al desarrollo de cualquiera de estas complicaciones, aún en ausencia de antecedentes previos de las mismas. No hay evidencia consistente de que la administración de ácido acetilsalicílico disminuya el riesgo de eventos trombóticos cardiovasculares agudos asociados a la ingesta de los AINEs. El uso concomitante de ácido acetilsalicílico, aumenta el riesgo de efectos gastrointestinales severos como ulceración, hemorragia y perforación del tracto gastrointestinal. Dos grandes estudios llevados a cabo con AINEs COX-2 selectivos para el tratamiento del dolor después de una cirugía de derivación coronaria mostraron un incremento en el número de infartos y accidentes cerebrovasculares por lo que la administración de naproxeno como analgésico en el postoperatorio de este tipo de intervenciones quirúrgicas está contraindicado.

Hipertensión arterial: los AINEs, incluyendo el naproxeno, pueden desencadenar el inicio de un cuadro de hipertensión esencial o agravar un cuadro ya existente. Esto incrementa los riesgos de sufrir un episodio de accidente cerebrovascular. Los pacientes que toman tiazidas o diuréticos de asa pueden incrementar su respuesta a este tipo de medicamento cuando concomitantemente toman un AINE, incluyendo el naproxeno. De acuerdo a esto, en los pacientes hipertensos que están recibiendo diuréticos, el naproxeno debe administrarse con precaución y controlarse la tensión arterial con mayor frecuencia. Se prefiere el uso de acetaminofén en pacientes con hipertensión arterial.

Falla cardiaca: la insuficiencia cardiaca congestiva, retención de fluidos y edema se observa en pacientes que toman AINEs incluyendo el naproxeno, no para el acetaminofén; por lo tanto, debe ser utilizado con precaución en pacientes con estos síntomas, incluidos los pacientes con falla cardiaca controlada.

La cafeína puede generar eventos adversos cardiovasculares como taquicardia, aumento en la eyección del ventrículo izquierdo e incremento en el volumen latido. En el miocardio produce un efecto inotrópico positivo y cronotrópico positivo causando un aumento en la fuerza contráctil, en el gasto cardiaco y aceleraciones de la frecuencia cardiaca. En dosis superiores a 250 mg, el efecto del incremento en la frecuencia del seno cardiaco puede desencadenar una taquicardia, extrasístoles u otras posibles arritmias ventriculares. La cafeína puede tener efectos arritmogénicos en algunas personas con antecedentes cardiacos. Generalmente, las pequeñas dosis de cafeína incrementan levemente la presión arterial pero en individuos sanos con ingestión crónica de cafeína, tiene poco o ningún efecto sobre su presión arterial, su frecuencia cardiaca, la concentración de catecolaminas plasmáticas y/o la actividad de la renina en el plasma.

Eventos adversos gastrointestinales: los AINEs, incluyendo al acetaminofén y el naproxeno, pueden causar serios efectos gastrointestinales que incluyen inflamación, sangrado, ulceración y perforación del estómago, el intestino delgado o el grueso, los cuales pueden ser fatales. Estos síntomas gastrointestinales son más frecuentes con el uso de AINEs como el naproxeno. Sólo uno de cada cinco pacientes que desarrollan eventos adversos gastrointestinales graves se vuelve sintomático. Ulceraciones del tracto gastrointestinal superior, hemorragia macroscópica o perforación causada por AINEs ocurre en aproximadamente el 1 % de los pacientes tratados por 3 a 6 meses y en aproximadamente el 2 a 4 % de los tratados por más de un año, incrementándose el riesgo con la duración total de la terapia. Sin embargo, terapias más cortas no están exentas de riesgo. Los AINEs deben ser prescritos con extrema precaución en pacientes con antecedentes de enfermedad ulcero-péptica y/o antecedente de sangrado gastrointestinal pues ellos tienen diez veces más probabilidades de desarrollar una hemorragia gastrointestinal comparados con los pacientes que carecen de este antecedente. Otros factores que pueden elevar el riesgo de hemorragia gastrointestinal son el uso concomitante de corticosteroides o anticoagulantes, fumar o ingerir alcohol, así como unas condiciones generales muy deterioradas del paciente. La cafeína acelera el vaciamiento gástrico y genera en algunas ocasiones intolerancia gastrointestinal; adicionalmente puede causar alteraciones en la glucosa sérica provocando en algunas ocasiones hipoglucemia o hiperglucemia.

Eventos adversos renales: la administración por largos periodos de tiempo de diferentes AINEs entre los que se encuentran el naproxeno y el acetaminofén puede ocasionar necrosis papilar u otro tipo de daño renal. La toxicidad renal también se ha visto en pacientes en los cuales las prostaglandinas renales están jugando un papel compensatorio en el mantenimiento del flujo renal. En estos pacientes la administración de AINEs puede causar una reducción dosis-dependiente en la formación de prostaglandinas con una disminución de la perfusión renal que puede precipitar un deterioro de su función. Pacientes en alto riesgo de presentar esta alteración son todos aquellos en los cuales está alterada la función renal y/o que presenten hipovolemia, falla cardiaca, disfunción hepática, depleción de sodio, uso de diuréticos e inhibidores de la ECA y edad avanzada. La supresión del tratamiento con AINEs es seguida usualmente por una recuperación al estado pretratamiento.

La cafeína tiene efectos diuréticos porque genera un aumento del flujo urinario, incremento de la depuración de la creatinina e incremento en la excreción de calcio y sodio.

Reacciones alérgicas: al igual que con otros AINEs, con el naproxeno y el acetaminofén pueden ocurrir reacciones de anafilaxia, sin conocimiento de exposición previa o sin antecedentes de reacciones alérgicas en el pasado a otros AINEs. El naproxeno no se debe administrar a pacientes con especial sensibilidad al ácido acetilsalicílico, lo cual ocurre en pacientes con asma que experimentan rinitis con o sin pólipos nasales y en quienes se presenta un intenso broncoespasmo después de ingerir ácido acetilsalicílico u otros AINEs. Los AINEs, incluyendo el naproxeno y el acetaminofén, pueden causar severas reacciones alérgicas cutáneas como dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis tóxica epidérmica, las cuales pueden ser fatales.

La cafeína no se debe administrar en personas que tengan hipersensibilidad a este medicamento.

Otros efectos: recientemente se ha descrito un riesgo mayor de presentar hepatotoxicidad en los pacientes que consumen regularmente alcohol y acetaminofén.

La cafeína estimula voluntariamente el músculo esquelético, permitiendo un aumento en la fuerza de contracción y disminuyendo la fatiga muscular. Este medicamento también aumenta la secreción ácida gástrica por las células parietales. La cafeína incrementa el flujo sanguíneo renal, la filtración glomerular y disminuye la reabsorción en el túbulo proximal de sodio y agua lo que resulta en una moderada diuresis. Además estimula la glicogenólisis y la lipólisis, pero incrementa la glucosa y los lípidos en sangre que usualmente son insignificantes en pacientes normales.

Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción:

Naproxeno: debido a la elevada unión de naproxeno a las proteínas plasmáticas, los pacientes tratados con hidantoínas serán vigilados estrechamente y en caso necesario se deberá reducir la dosis de dichos medicamentos. Hasta el momento, no se han observado interacciones entre naproxeno y sulfonilúreas, no obstante se deberá tener precaución en la administración conjunta de estos fármacos, ya que se han registrado interacciones con otros AINEs. La administración junto a probenecid puede resultar en una inhibición de la eliminación de naproxeno, con el consiguiente aumento de sus niveles plasmáticos. Por el contrario, la administración concomitante de naproxeno y metotrexato puede reducir la excreción tubular de este último fármaco y aumentar, por lo tanto, su toxicidad. El medicamento puede además reducir el aclaramiento renal de litio e inhibir el efecto natriurético de la furosemida. Asimismo, puede disminuir el efecto hipotensor de los betabloqueadores. Al igual que otros AINEs, el naproxeno puede incrementar el riesgo de insuficiencia renal asociada al uso con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina. No debe suministrarse junto con el ketorolaco por un sinergismo farmacodinámico, con alta probabilidad de adversidad con su uso combinado.

Acetaminofén: a pesar de tener menores interacciones reportadas con la warfarina al compararlo con otros AINEs y de presentar menores episodios hemorrágicos de la vía digestiva alta, el acetaminofén puede presentar alguna interacción con la warfarina y además se debe tener precaución en pacientes que consuman carbamazepina, isoniazida y fenitoína por ser inductores de las enzimas microsomales hepáticas. Se acepta que el riesgo de toxicidad aumenta en pacientes que toman otros fármacos potencialmente hepatotóxicos. El uso concomitante con metoclopramida aumenta su absorción y el probenecid disminuye su tasa de depuración con el aumento secundario de su vida media de eliminación. La administración junto con corticoides o alcohol aumenta el riesgo de efectos gastrointestinales secundarios. El uso concomitante con antidiabéticos orales o insulina puede aumentar el efecto hipoglucémico de estos ya que las prostaglandinas están implicadas de manera directa en los mecanismos de regulación del metabolismo de la glucosa y posiblemente también debido al desplazamiento de los antidiabéticos orales de las proteínas séricas.

Cafeína: es metabolizada por el sistema enzimático del citocromo P450, principalmente por la isoenzima CYP1A2, por lo tanto la cafeína puede tener potencial interacción con otras sustancias que se metabolizan en este mismo lugar enzimático o con medicamentos que estimulen o inhiban esta enzima. La cafeína y otras xantinas quizás aumenten los efectos inotrópicos cardiacos por la estimulación de agentes beta-adrenérgicos. Cuando la cafeína y el disulfirán son administrados concomitantemente en individuos sanos o en pacientes en recuperación de una dependencia alcohólica, se ha encontrado disminuida la depuración de la cafeína y su vida media aumentada; no se conoce el mecanismo pero el disulfirán altera el metabolismo hepático de la cafeína; esto puede generar un aumento en los eventos adversos de la cafeína por su mayor permanencia en el organismo. 

Fertilidad, embarazo y lactancia: Categoría C (primer y segundo trimestre): estudios en animales han mostrado un efecto adverso sobre el feto y no hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas, sin embargo los beneficios permiten utilizar el fármaco a pesar de sus riesgos potenciales.

Categoría D (tercer trimestre): existe evidencia de riesgo fetal humano, basados en información de reacciones adversas de estudios o experiencias de investigación clínica o de postcomercialización en humanos, pero los beneficios potenciales de su uso en mujeres embarazadas pueden ser aceptables a pesar de los riesgos potenciales. No se han observado eventos adversos en lactantes de madres quienes han recibido naproxeno. El naproxeno inhibe la síntesis y liberación de prostaglandinas y durante el embarazo puede causar distocia e interferir y prolongar el trabajo de parto y puede además presentar eventos adversos en el sistema cardiovascular fetal como el cierre prematuro del ductus arterioso.

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La sobredosificación con naproxeno base no es frecuente como con otros fármacos de su clase (acetaminofén y ácido acetilsalicílico), aunque no se ha determinado la dosis letal asociada (DL50) en humanos, en ratas se ha estimado en >500 mg/kg. Los síntomas más frecuentes son náuseas, vómito, mareo, somnolencia, epigastralgia, dolor torácico y pirosis. Se han documentado ingestas de hasta 50 g/día sin asociarse a casos fatales. Otros síntomas asociados incluyen episodios convulsivos, trastornos ácido básicos y prolongación del tiempo de trombina. Se recomienda consultar para manejo y vigilancia en servicio de Urgencias en caso de sobredosificación accidental o intencional de naproxeno. El lavado gástrico y el uso de carbón activado a 0,5 mg/kg pueden ser de utilidad terapéutica.

La sobredosificación con acetaminofén puede causar necrosis hepática y esta se relaciona con la dosis total ingerida. El metabolismo del acetaminofén tiene 3 vías: conjugación con sulfato o con glucurónido o ser metabolizado por el citocromo P450 el cual representa el 5 % del metabolismo total del acetaminofén en condiciones normales, pero que aumenta proporcionalmente a dosis altas favoreciendo la aparición de hepatotoxicidad, ya que no se puede detoxificar este metabolito (NAPQI) por las reservas disminuidas de glutatión en el hepatocito. Los riesgos de muerte aparecen con dosis superiores a 150 mg/kg. Las manifestaciones clínicas del daño hepático se manifiestan 2 a 4 días posteriores a su ingesta con elevaciones importantes de las transaminasas, pruebas de coagulación alteradas y en ocasiones hiperbilirrubinemia. Existen normogramas usados en los servicios médicos que dan una probabilidad de daño hepático en razón de las concentraciones en sangre de acetaminofén vs. el tiempo de ingesta que tienen utilidad pronóstica solo para los cuadros de intoxicación aguda. El antídoto del acetaminofén es la N-acetilcisteína. Su efectividad mejora al suministrarse en las primeras 10 horas desde la ingesta masiva. Además, se deben tomar las medidas de soporte del paciente en un centro médico.

El consumo en grandes cantidades de cafeína puede provocar la intoxicación de un paciente y se caracteriza por los siguientes síntomas: insomnio, nerviosismo, excitación, cara rojiza, aumento de la diuresis y problemas gastrointestinales. En algunas personas los síntomas aparecen consumiendo cantidades pequeñas como 400 mg por día. Más allá de un gramo al día puede producir contracciones musculares involuntarias conocidas como fasciculaciones, alucinaciones, arritmia cardiaca y agitaciones psicomotoras. Los síntomas de la intoxicación con cafeína son similares a los de la crisis de pánico y la ansiedad generalizada. La LD50 (dosis letal) estimada de la cafeína es de 10 g cuyo equivalente es de un promedio de 100 tazas grandes de café. Ante la presencia de estos síntomas siempre se debe consultar al médico y/o a un servicio de urgencias en forma inmediata. 

Contraindicaciones: Hipersensibilidad a los componentes del medicamento o a sus excipientes. Reacciones alérgicas al ácido acetilsalicílico o a otros AINEs. Asma, broncoespasmo, rinitis aguda, pólipos nasales y edema angioneurótico. Desórdenes de la coagulación. Enfermedad cardiovascular. Úlcera péptica, sangrado gastrointestinal y antecedente de enfermedad ácido péptica. Disfunción hepática moderada y severa. No administrar durante el embarazo en especial durante el tercer trimestre y la lactancia. Insuficiencia renal grave (depuración de creatinina <30 mL/min). Se recomienda iniciar tratamiento con las dosis más bajas. El uso concomitante con el ácido acetilsalicílico (ASA) incrementa el riesgo de úlcera gastrointestinal y sus complicaciones. Deficiencia conocida de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa. Síndrome de Gilbert. Cirugía de derivación arterial coronaria (bypass). Tercer trimestre de embarazo.

Advertencias y precauciones especiales de empleo: No debe administrarse junto con otros medicamentos que contengan acetaminofén solo o en combinación con otros medicamentos. No consumir simultáneamente con bebidas alcohólicas. No emplear en menores de 12 años. Usar con precaución en pacientes con insuficiencia cardiaca o hipertensión arterial. Suspender al menos 1-2 días antes de cualquier procedimiento dental o quirúrgico. El acetaminofén no debe tomarse durante periodos prolongados de tiempo o en dosis mayores, sin consultar a un médico u odontólogo. Si hay alguna sospecha, aunque modesta de una sobredosis de acetaminofén, un médico debe ser contactado inmediatamente. El acetaminofén deberá darse con cuidado a pacientes que tienen deterioro de la función hepática o renal; el British National Formulary (BNF) 61 recomienda evitar las dosis grandes en pacientes que tienen deterioro de la función hepática. También deberá darse con precaución a los pacientes que tienen dependencia de alcohol, malnutrición crónica, o deshidratación. Puede ocurrir hepatotoxicidad con el acetaminofén aun en dosis terapéuticas, después de periodos cortos de tratamiento y en pacientes con enfermedad hepática preexistente. Debe tenerse precaución en los pacientes que tengan una hipersensibilidad subyacente al ASA y/o medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs). 

Reacciones cutáneas severas: se han reportado reacciones cutáneas que pueden amenazar la vida como el síndrome de Stevens- Johnson (SSJ) y la necrólisis epidérmica tóxica (NET), con el uso de acetaminofén. Se debe informar a los pacientes sobre los signos y síntomas y monitorear de cerca las reacciones cutáneas. Si se presentan signos y síntomas de SSJ y NET (por ejemplo, rash o erupción cutánea frecuentemente con ampollas o lesiones en mucosas), los pacientes deben suspender inmediatamente el tratamiento con acetaminofén y consultar al médico. Teniendo en cuenta que la cafeína puede estar asociada con efectos arritmogénicos, es recomendado suspender este medicamento en personas con antecedente de síntomas de arritmias cardiacas, palpitaciones y en los primeros días y semanas posteriores a un infarto de miocardio. Este medicamento contiene sorbitol. Los pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa no deben tomar este medicamento. Puede producir reacciones alérgicas (posiblemente retardadas) y excepcionalmente broncoespasmo porque contiene metilparabeno y propilparabeno. Este medicamento contiene sodio, hecho que debe ser tenido en cuenta en aquellos pacientes sometidos a restricción dietética de sodio. Cada cápsula blanda contiene 0,1907 mg de sodio.

Oral.

Propiedades farmacodinámicas:

Naproxeno: las acciones antiinflamatorias, analgésicas y antipiréticas de naproxeno se deben a la inhibición de la ciclooxigenasa de manera inespecífica, por lo cual evita la conversión del ácido araquidónico en endoperóxidos cíclicos, los cuales se transforman en tromboxanos, prostaglandinas y mediadores de la inflamación circulantes como los autacoides y los eicosanoides. Al inhibir la ciclooxigenasa (sus isoformas COX-1 y COX-2) y la subsiguiente síntesis de prostaglandinas, se reduce la liberación de sustancias y mediadores proinflamatorios lo que previene la activación de los nociceptores periféricos.

Acetaminofén: su acción antipirética se debe a la inhibición de la ciclooxigenasa a nivel encefálico, en especial por la reducción de la biosíntesis de prostaglandinas PGE2 a nivel hipotalámico. Sin embargo su mecanismo de acción no está completamente dilucidado aunque recientemente se ha sugerido que puede tener un efecto inhibitorio sobre una isoforma de la ciclooxigenasa denominada COX-3. La ubicación de esta ciclooxigenasa en las células del sistema nervioso sería la causa de su efecto analgésico y antipirético y la explicación de su buena tolerancia gástrica y su poco efecto antiinflamatorio. Sin embargo, estos estudios han sido llevado a cabo en ratones y en perros, sin evidencia definitiva de la inhibición de una nueva isoforma COX-3 en humanos y su acción terapéutica.

Cafeína: su principal mecanismo de acción es su antagonismo débil sobre los receptores de adenosina A1, A2A, A2B, A3, y como la adenosina, ejerce sus efectos en todas las áreas cerebrales incluyendo las neuronas y las células gliales. Su efecto es similar al observado con otras xantinas al remover el tono adenosinérgico de las células. Sin embargo, aún se desconoce si las acciones de la cafeína a nivel central sean sólo por su antagonismo de la adenosina. Recientemente se han descrito otras acciones de las xantinas incluida la cafeína como la inhibición de la fosfodiesterasa (PDE1, PDE4, PDE5) y la promoción de la liberación de calcio desde sus depósitos intracelulares. Sin embargo estos efectos suelen obtenerse a dosis superiores a los obtenidos con el consumo regular. Está bien establecido que su antagonismo sobre el receptor de adenosina A2A causa vasodilatación y se cree que su utilidad en las cefaleas migrañosas es secundario a este efecto. Se ha sugerido además que este antagonismo sobre los receptores A2A tiene un mecanismo indirecto en la inactivación de los receptores del péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP por sus siglas en inglés) el cual es un potente vasodilatador y está asociado a los dolores migrañosos y trigeminales.