Respuesta inmune ante la presencia del SARS-CoV-2

08/07/2020

 

MAYO 19, 2020

 

Papel en la enfermedad, la protección contra el virus y el desarrollo de vacunas

 

Inmunidad innata y adquirida 

Todos los mecanismos biológicos con los que nacemos y que nos sirven para defendernos de los gérmenes constituyen la llamada Inmunidad Innata. En ésta se incluyen las barreras físicas como los epitelios, las células que fagocitan gérmenes (fagocitos) como las células dendríticas o los macrófagos, así como formas de linfocitos T (LT) que actúan independientes de la presentación antigénica llamados “asesinos naturales” (natural killer cells). 

Las células que procesan proteínas de microorganismos en su interior y presentan fracciones de ellos (antígenos) a los linfocitos T se llaman células presentadoras de antígenos (CPA), entre las que se encuentran las células dendríticas y los macrófagos, son eslabones para iniciar los mecanismos de Inmunidad Adquirida o Adaptativa, en la cual se empieza a tener memoria y a generar diversas formas de protección específica futura. En esta forma de inmunidad participan dos tipos de células especializadas: los linfocitos T de memoria, los cuales orquestan respuestas a elementos muy específicos basados en la liberación de citoquinas (inmunidad mediada por células), y las células B o linfocitos B, que maduran a plasmocitos y son encargados de la producción de anticuerpos y llevan a cabo respuestas contra antígenos específicos (inmunidad humoral) (Figura 1). Los anticuerpos son las mismas inmunoglobulinas (Ig), que son de cinco tipos: G, A, M, D y E.

 

Presentación antigénica durante infección humana por SARS-CoV-2 

Las células presentadoras de antígenos “presentan” péptidos antigénicos virales luego de su procesamiento intracelular, a través de proteínas del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) clase I y clase II a los Linfocitos T CD8 y CD4, respectivamente. El estudio de estos péptidos conduce a una mejor comprensión de la respuesta inmune celular y el avance del antígeno para el desarrollo de vacunas. Las células dendríticas son abundantes en los tejidos respiratorios y juegan un papel muy importante como células presentadoras de antígenos, siendo el enlace entre la inmunidad innata y adquirida (producción de anticuerpos) en la infección por SARS-CoV-2. Cuando se presenta una reacción inflamatoria importante como consecuencia de la infección, se sabe que participan también macrófagos como células presentadoras de antígenos, situación que facilita la posterior producción de IgG. 

La susceptibilidad a muchas enfermedades depende de factores genéticos; unos de los más estudiados son los relacionados con cambios o polimorfismos del Complejo Mayor de Histocompatibilidad (CMH). En el caso de la COVID-19, en cuanto al desarrollo de compromiso severo, ya se sabe que los alelos HLA que pueden ser protectores son los HLA-Cw1502, HLA-DR0301 y HLA-A 0201, y los que generan susceptibilidad, HLA-B 0703, HLA-Cw 0801, HLA-DR B1 1202 y HLA-B 4601 (J Virol. April 2020).

 

Respuesta inmune celular 

Dos tipos de linfocitos son importantes para la respuesta inmune celular a los virus: los linfocitos T ayudadores o “Helper”, los cuales dirigen la adaptación general de la respuesta inmune, y los linfocitos T citotóxicos, que juegan un papel vital en la eliminación de las células infectadas. El interferón (INF) es una citoquina clave en este proceso. En el caso de pacientes con COVID-19 severo, se ha notado una deficiencia en estas células, lo que puede determinar una respuesta inmune adaptativa deficiente (Front Microbiol.  August 2, 2019). En casos normales, lo habitual es que la protección mediada por los linfocitos T a largo plazo, luego de una infección por coronavirus humanos, sea por lo menos de 11 años (Vaccines. April, 2016). Estos conocimientos son muy importantes también a la hora de evaluar la respuesta a una vacuna, dado que el individuo debe tener una buena competencia de inmunidad celular, para poder responder adecuadamente y adquirir buena protección futura.

 

 

Figura 1.

 

Respuesta inmune humoral (mediada por anticuerpos) 

Los linfocitos T ayudadores facilitan el proceso por el cual las células B se diferencian en células plasmáticas, y así iniciar el proceso de síntesis y liberación de anticuerpos contra los antígenos virales. Para ponerle fin a la infección, se deben producir anticuerpos específicos (inicialmente del tipo IgM), que tengan la función de neutralizar el virus. El individuo adquiere memoria a largo plazo y a través de lgG específica bloquea la entrada del virus en las células hospederas, y se evita así una nueva infección. La finalidad de una buena vacuna es generar ese tipo de memoria y respuesta a largo plazo. En el caso del SARS-CoV-2, se están estudiando posibles antígenos (sustancias capaces de generar respuesta inmune) que correspondan a proteínas estructurales principalmente de la envoltura, como es la proteína S (Spike), la cual es el ligando de su receptor epitelial, la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2). Se plantea así que un anticuerpo neutralizante dirigido contra la proteína S sería suficiente para frenar el ingreso del virus. 

En una fase inicial se produce IgM que permanece hasta la semana 12, aproximadamente, mientras se empieza a sintetizar la IgG que es la que se perpetúa en el tiempo. Se calcula que niveles importantes de esta Inmunoglobulina pueden detectarse hasta dos años después de una infección por coronavirus humano. El paso de una respuesta humoral mediada por IgM a IgG es fundamental para mantener una protección adecuada hacia el futuro, y como ya se comentó, en este paso es fundamental el concurso de los linfocitos T ayudadores, más específicamente los Th1. El incremento de la producción de anticuerpos se ve relacionada con la caída de la presencia del virus en el organismo, analizada ya sea por la medición de antígenos o por sondas que ayudan a detectar el ácido ribonucleico (ARN) viral. Ver Figura 2

 

 

Figura 2. Respuesta clínica, presencia del SARS-Cov-2 y respuesta inmune humoral mediada por Inmunoglobulina M y G, en COVID-19, relacionados con el tiempo.

 

Estrategias de evasión inmune para coronavirus 

Los coronavirus humanos tienen diversas estrategias de evasión al sistema inmune, lo que permite un período de incubación largo, que puede ir hasta 11 días. Los mecanismos de escape inmune más importantes son la interferencia de la detección de su ARN, el freno para la producción de Interferon (bloqueando sus vías de señalización para su producción) y la inducción de citoquinas proinflamatorias que dañan los tejidos y deterioran barreras naturales de defensa. 

 

Desarrollo de vacunas contra el SARS-CoV-2 

El SARS-CoV-2 tiene un genoma de ARN grande y proteínas que juegan su papel importante en la interacción con las células del hospedero. Después de entrar en las células epiteliales, el genoma viral se involucra en fagosomas citoplasmáticos y utiliza mecanismos para la síntesis de sus proteínas, replicación de su ARN y su ensamblaje (Figura 1). En la actualidad se estudian fracciones del ARN y diferentes antígenos logrados de sus proteínas estructurales y enzimas necesarias en sus funciones biológicas como son proteínas S, M y E, PP1a, PP1ab, ORF1a, PL pro, 3CL, ARN polimerasa, proteasas, helicasas, entre otras (Virus Dis. March 05, 2020). 

Los investigadores están trabajando sobre diversos tipos de vacunas para generar inmunidad contra SARS-CoV-2 tales como vacunas de virus completo atenuado o inactivado, de subunidades de proteínas (antígenos como epítopes de la proteína S), de ADN recombinante, de ARNm y vacunas mixtas. Actualmente, no hay vacunas aprobadas disponible para SARS-CoV-2. 

Una vez que los investigadores desarrollen una vacuna, esta debe ser aprobada por varias agencias como la FDA y debe haber cumplido las diversas fases de la investigación: En la fase 1, se selecciona un pequeño grupo de personas para evaluar la seguridad y la inmunidad (producción de anticuerpos, respuesta de linfocitos T). Si esta fase es exitosa, pasa a la fase 2, la cual consiste en un ensayo clínico en aproximadamente unas cien personas para analizar la dosis. En la fase 3, se evalúa la efectividad y seguridad de la vacuna en una gran población. Una vez que la vacuna pasa las tres fases, se obtiene con éxito la aprobación de la FDA y se libera para su uso. El cumplimiento de todas estas fases demora mínimo 18 meses. 

Una vez inicia su aplicación masiva, se debe comprobar su eficacia real, la cual no solo es producir una respuesta inmune, sino confirmar que sea protectora para el desarrollo de la enfermedad; el éxito se determina por la cantidad de personas que padecen la enfermedad estando vacunadas, en relación con la cantidad de enfermos en población no vacunada. Este tipo de respuestas son analizadas y permiten saber si se requiere la utilización de dosis adicionales futuras de vacuna, así como su periodicidad.  

 

Carlos Alberto Cañas Dávila

Internista Reumatólogo,

Fundación Valle del Lili, Cali, Colombia

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