La tormenta de las citoquinas en la infección por SARS-CoV-2

08/07/2020
ABRIL 14, 2020

 

 

En diciembre de 2019 se empezaron a observar casos de neumonías severas de causa desconocida en los centros de salud de Wuhan, China. Rápidamente se pudo identificar que el agente causal era un coronavirus que fue denominado SARS-CoV-2 (por las siglas en inglés: Severe Acute Respiratory Syndrome CoronaVirus-2) y a la enfermedad se le empezó a llamar COVID-19 (del inglés: COronaVIrus DIsease-19). El SARS-CoV-2 hace parte del género de los beta-coronavirus, en el cual se incluye el SARS-CoV que ocasionó una epidemia en 2002, con afecciones respiratorias no tan severas y con menos capacidad de diseminación.

En los países donde se inició la pandemia, como China en diciembre de 2019, y en los otros posteriormente, se evidenciaron como factores de riesgo de muerte la edad avanzada y los antecedentes de enfermedad cardiovascular, diabetes mellitus, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), hipertensión arterial y cáncer (Lancet. March 28, 2020); y en los pacientes con enfermedad establecida en su fase inicial, los incrementos de la deshidrogenasa láctica (DHL), proteína C reactiva y dimero D, así como el desarrollo de leucocitosis asociada a linfopenia y trombocitopenia. A esto se le sumó posteriormente el incremento de las citoquinas proinflamatorias, como son la interleuquina (IL)-6, IL-1 y el factor de necrosis tumoral-alfa (TNF-alfa), así como la presencia de niveles elevados de ferritina, procalcitonina, y la disminución del fibrinógeno sérico (Clin Exp Rheumatol. May-Apr 2020). La IL-10, catalogada como citoquina antiinflamatoria, también se ha visto incrementada, al igual que el receptor soluble de la IL-2; los tiempos de coagulación (TP/TTP) se ven prolongados (JAMA. February 7, 2020). Con la posterior diseminación de la enfermedad en Europa (principalmente en Italia y España), estos factores de riesgo de mortalidad se extendieron a personas jóvenes cuya única condición adicional común, hasta el momento probable, está relacionada con aspectos de tipo étnico (en otras palabras, de carácter genético). 

Una vez el virus alcanza el epitelio respiratorio, las proteínas S (nombre derivado del inglés spike, espiga, y adoptado dadas las características del virus observado en microscopía electrónica, y que en conjunto dan el aspecto de corona) se unen a su receptor en la célula que lo acoge, el ACE2, se introduce a la célula a través de la formación de vesículas, y como virus ARN se involucra en el sistema de replicación citoplasmatico y de síntesis proteica del hospedero, generándose el ensamblaje de nuevas partículas virales. En este proceso se desencadena adicionalmente la muerte de la célula a través de un tipo de apoptosis que además involucra procesos inflamatorios; algunos investigadores han adoptado el término “piroptosis” para este fenómeno biológico. Se alteran las células de la inmunidad innata, identificándose cambios en los linfocitos sanguíneos, como son la disminución en su número total (linfopenia), incluyendo los linfocitos T CD4+, CD8+ y T reguladores (medRxiv. February 20, 2020). Se presenta un cambio en la relación de linfocitos T CD4+ Th1/Th2. La consecuencia de todo esto es la insuficiente respuesta del interferón (IFN) tipo I, así como la sobreexpresión de citoquinas proinflamatorias, lo cual lleva a la activación de las líneas celulares de monocitos/macrófagos. Esta desregulación del sistema inmune, que ocurre hacia el séptimo día de la enfermedad, incluso cuando la viremia empieza a descender, hace parte de lo que llamamos “tormenta de citoquinas” o “síndrome de liberación de citoquinas” (SLC), asociada en algunos casos a un “síndrome de activación de los macrófagos” (J Clin Invest. March 27,  2020) (Figura 1).

No hay criterios disponibles para el diagnóstico del síndrome de liberación de citoquinas, particularmente en lo concerniente a COVID-19 (una nueva causa descrita), pero están disponibles el HLH-4 y HScore que se utilizan en pacientes con algunas formas de leucemia, enfermedades autoinflamatorias o autoinmunes como la artritis reumatoide juvenil variedad sistémica. En la Tabla 1 se pueden apreciar las características clínicas y de laboratorio del síndrome de liberación de citoquinas informadas en pacientes con COVID-19 y su relación con criterios anotados. Una elevación de los valores de ferritina por encima de 700 ng/mL debe alertar al médico ante la presencia de este síndrome para hacer estudios adicionales y plantear estrategias terapéuticas (The Journal of Rheumatology. April 12, 2020).

Comprender esta desregulación inmune en pacientes con COVID-19 no solo proporciona una mayor comprensión de la patogénesis de la infección, sino que también ayuda en la búsqueda de estrategias terapéuticas a través de la modulación inmune; además, contribuye a conocer el comportamiento de la inmunidad adquirida, base fundamental para el desarrollo de vacunas.

Dentro de las estrategias de inmunomodulación han empezado a mostrar resultados alentadores el uso de antimaláricos (Hidroxicloroquina), anti IL-6 (Tocilizumab), anti IL-1 (anakinra), inhibición de las Jak 1 y Jak 2 quinasas (baricitinib), así como los glucocorticoides.

 

 

Figura 1. Se aprecia el epitelio pulmonar, el espacio extracelular y los componentes de las células inmunológicas a nivel sanguíneo en una persona sana no infectada, así como los cambios que se van presentando en cada uno de estos componentes tras una infección por SARS CoV-2 con respuesta inflamatoria modera o severa (Modificado de J Clin Invest. March 27,  2020).

 

Tabla 1. Características clínicas y de laboratorio de síndrome de liberación de citoquinas informadas en pacientes con COVID-19 y su relación con criterios disponibles usados en la clínica. (Adaptada de Pediatr Blood Cancer. February 2007).

 

Carlos Alberto Cañas Dávila M.D.

Internista Reumatólogo, Fundación Valle del Lili

Universidad ICESI, Cali, Colombia.

 

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