“La nueva gran simuladora”

Debe entenderse que ocurre una viremia y, por ende, todos los órganos a nivel sistémico se van a ver afectados, unos en mayor medida que otros, lo que explica los diferentes tipos de manifestaciones clínicas y hallazgos de laboratorio. La piel, como el órgano más extenso del cuerpo, no está exento de presentar lesiones por la infección del SARS-CoV-19; en una publicación española reciente se muestran varias manifestaciones dermatológicas, que pueden presentarse hasta en un 20% de los pacientes dentro de los primeros síntomas o durante el curso de la enfermedad, lo que debe alertar a todo el personal médico a no dejar pasar por alto ninguna lesión cutánea en cualquier paciente con sospecha o con COVID-19 confirmada (Actas Dermosifilograficas. April 27, 2020. JAAD. August, 2020). Las lesiones dermatológicas se podrían clasificar en primarias (por la acción directa del virus): pseudoeritema pernio, vesiculosas y purpúricas/livedoides/necróticas; y secundarias (por diferentes mecanismos fisiopatogénicos): urticariformes, máculo-papulosas y otras.

Lesiones primarias

• Pseudoeritema pernio: Lesiones acrales (localizadas en dedos, talones, miembros inferiores, nariz y orejas) papulosas, vesiculosas o en placas, eritemato-violáceas, brillantes, algunas descamativas y de aspecto purpúrico o pseudonecrótico, ligeramente pruriginosas o dolorosas. Indica menor gravedad. Se presenta en fases tardías en niños y adolescentes.

• Erupciones vesiculosas: Lesiones elevadas de contenido líquido traslúcido, tensas, en cara, tronco y miembros, escasas o numerosas, aisladas o agrupadas, con costras sero-hemáticas producto de la desecación. Se presentan en fases iniciales.

• Purpúricas y púrpura axilar bilateral: Petequias, placas purpúricas de diferentes formas y equimosis, localizadas o generalizadas, muy numerosas, en sitios de fricción o de presión, indicativas de vasculitis.

• Enantema: Petequias en mucosa labial y palatina.

• Lesiones livedoides y necróticas: De tipo livedo reticularis, con máculas violáceas en patrón reticulado, en tronco y miembros; vesículas y ampollas flácidas, hemorrágicas y pseudopustulosas, y placas purpúricas de diferentes morfologías y tamaños, acrales y generalizadas. Úlceras necróticas de predominio en manos y pies. Indican mayor gravedad. 

Lesiones secundarias

• Erupciones urticarianas: Habones (pápulas eritemato-edematosas con palidez central) y placas eritemato-edematosas de diferentes formas y tamaños, evanescentes, recurrentes, pruriginosas, localizadas o generalizadas, aisladas o confluentes, escasas o incontables.

• Erupciones máculo-papulosas:

• Pseudo-pitiriasis rosada: Pápulas redondas y placas redondas y ovaladas, rosadas, ligeramente elevadas, con descamación central blanquecina, delgada, en “collarete” (en la parte interna de los bordes, a diferencia de las tiñas), principalmente en tronco, siguiendo las líneas de clivaje paralelas a las costillas (aspecto de “árbol de Navidad”), base del cuello y región proximal de los miembros. Al involucionar, las lesiones toman un aspecto central arrugado con coloración marrón.
• Perifoliculares: Pápulas eritematosas, redondas, localizadas alrededor de los folículos pilosos, aisladas o agrupadas, escasas o muy numerosas.
• Morbiliformes: Pápulas eritemato-edematosas, generalizadas, incontables, confluentes en placas extensas de morfología variable. Nota: La palabra morbiliforme expresa relación con el sarampión, del nombre latino morbilli.
• Pseudo-eritema multiforme: Lesiones típicas en “diana” o “de tiro al blanco”, que corresponden a placas redondas menores de 3 cm, con tres zonas: una central violácea o purpúrica, una zona media edematosa más pálida, y un anillo externo eritematoso, con un borde bien delimitado; máculo-pápulas o habones rojo oscuro, ligeramente elevadas. Generalmente la distribución es acral (manos, puños, pies, codos, rodillas y cara) y afecta las membranas mucosas oral y genital, con vesículas, ampollas, erosiones y costras serohemáticas.

 Otras

• Eritema palmar: Áreas eritematosas, irregulares, en palmas.

• Eritema anular centrífugo: Placas eritemato-edematosas o algo infiltradas, anulares, arciformes o geográficas, con descamación blanquecina en la parte interior de sus bordes (a diferencia de las tiñas), de diferentes tamaños. 

• Semejantes al Eritema Elevatum Diutinum: Pápulas, placas y nódulos eritemato-violáceos, pardo-rojizos o amarillentos, infiltrados, numerosos, agrupados, simétricos, en dorso de manos y antebrazos, rodillas, glúteos y talones de Aquiles.

• Pseudo-enfermedad de Kawasaki: En el estadio inicial, eritema y edema indurado palmo-plantar, y descamación de palmas, plantas y pulpejos en la fase convaleciente; exantema polimorfo; inyección conjuntival bilateral; eritema, descamación, fisuras y sangrado con costras hemáticas en labios; lengua “en fresa”; eritema difuso de las mucosas oral y faríngea; adenopatía cervical aguda dolorosa; fiebre y afectación sistémica.

• Erupciones medicamentosas: Con diferentes morfologías (perifoliculares, urticariformes, pseudo-eritema multiforme, morbiliformes, purpúricas).

Figura 1.   

Tal polimorfismo clínico ha llevado a nombrar a las manifestaciones dermatológicas de la infección COVID-19 como “la nueva gran simuladora”, como en su momento se denominó a la sífilis.

Las respuestas antivirales de la inmunidad innata y adaptativa, incluyendo la producción de citoquinas proinflamatorias y la activación de Linfocitos T CD4+ y CD8+, son esenciales para controlar la replicación y limitar la diseminación viral, la inflamación y eliminar las células infectadas. En la respuesta inmune frente a las infecciones virales, en los estadios iniciales, antes del daño citopático, los virus inhiben la inducción de proteínas de fase aguda, porque inicialmente los monocitos no son activados. En contraste, las células NK reconocen las células infectadas ejerciendo actividad citotóxica y rápidamente producen grandes cantidades de Interferon-gamma que participa en la activación de la respuesta inmune adaptativa. Los interferones tipo I son las principales citoquinas en la defensa antiviral, de manera indirecta, por la activación de genes que conducen a la producción de proteínas antivirales que participan como mediadores en la inhibición de la replicación viral, y de manera directa, por los efectos en los Linfocitos supresores.

La respuesta inmune adaptativa es primariamente de tipo humoral con producción de anticuerpos dirigidos contra antígenos virales. La respuesta inmune celular es la más importante para la erradicación viral. Los Linfocitos CD4+ reconocen antígenos presentados por moléculas del Complejo Mayor de Histocompatibilidad (HMC) I y II en la superficie de las células presentadoras de antígenos. Subsecuentemente, producen activación directa de macrófagos y Linfocitos B antígeno-específicos y activación dependiente de citoquinas de Linfocitos CD8+ citotóxicos, los que eliminan células infectadas y secretan TNF-alfa e IFN-gamma que inhiben la replicación viral. Los Linfocitos T colaboradores o Helper estimulan a los Linfocitos B para convertirse en plasmocitos, que producen anticuerpos neutralizantes específicos que bloquean totalmente la entrada del virus en las células, y así, juegan un papel protector muy intenso en un estadio tardío de la infección y para prevenir recurrencias en el futuro. Los Linfocitos T colaboradores también median la seroconversión de IgM a IgG. Los Linfocitos T reguladores son responsables de la homeostasis inmune, suprimiendo la activación, proliferación y función proinflamatoria de la mayoría de linfocitos, incluyendo CD4+, CD8+, Linfocitos B y células NK, y el equilibrio entre los Linfocitos T nativos y los de memoria es fundamental para mediar una respuesta inmune eficiente.

Los coronavirus utilizan la proteína S para infectar las células uniéndose al receptor de la ACE2 en la membrana celular de las células epiteliales alveolares tipo II, cardíacas, renales, hepáticas, intestinales y endoteliales. Una vez entra en las células, prolifera y disminuye la expresión de ACE2, lo que causa un incremento en la Ang II (angiotensina II) que activa el sistema RAS (Sistema Renina-Angiotensina). Los coronavirus tienen estrategias de evasión de la respuesta inmune, lo que explicaría períodos de incubación más largos y les permite evadir la detección por PRRs (Pattern Recognition Receptors) del hospedero en la fase inicial de la infección. Durante la infección, el aislamiento de ARNds viral tiene lugar dentro de vesículas de doble membrana, lo que es un escudo probable de los PAMPs (Pathogen-Associated Molecular Pattern) virales para la detección por PRRs citosólicos, lo que impide la detección del ARN. Estos betacoronavirus emplean diferentes estrategias contra respuestas inmunes innatas, especialmente Interferon tipo I, como la inhibición de la inducción y de la señalización del Interferón. Una señalización de Interferón tipo I retardada se acompaña de una robusta replicación viral, que promueve la acumulación de monocitos/macrófagos inflamatorios patogénicos, resultando en niveles elevados de citoquinas/quimioquinas pulmonares, filtración vascular y respuestas disminuidas de Linfocitos virus-específicos. Estas estrategias también evaden respuestas inmunes adaptativas donde la activación de los Linfocitos T está disminuida por una presentación de antígenos regulada negativamente por moléculas HMC I y II. Cuando el sistema inmune no reconoce los PAMPs, se produce una respuesta retardada o inapropiada, lo que permite que el patógeno prolifere y se desencadene una gran producción de citoquinas proinflamatorias (tormenta de citoquinas) por hiperreactividad inmune frente al patógeno. Durante la infección por el SARS-CoV-2, células inmunes efectoras liberan enormes cantidades de quimioquinas (CCL2, CCL3, CCL5, CXCL8, CXCL9 y CXCL10) y citoquinas (IL-12, IL-18, IL-6, IL-1beta, IL-33, IFN-alfa, IFN-gamma, TNF-alfa y TGF-beta) proinflamatorias, lo que conduce al síndrome de activación de macrófagos (o linfohistiocitosis hemofagocítica secundaria) en el que se observa proliferación descontrolada de Linfocitos T, que producen un exceso de Interferón-gamma, lo que lleva a una hiperactivación de macrófagos, con disfunción hepática, liberación de IL-6 (fiebre), hemofagocitosis (pancitopenia), hipersecreción de ferritina, liberación del factor activador del plasminógeno (hiperfibrinolisis), otros mecanismos de activación patológica de la trombina (dímero D elevado), coagulación intravascular diseminada e hipersecreción de citoquinas proinflamatorias, IL-1beta, IL-6, IFN y TNF-alfa. El SARS-CoV-2 dispara una respuesta inflamatoria sistémica no controlada que causa falla multiorgánica y subsecuentemente conduce a la muerte (J Med Virol. May).

En las fases iniciales, los niveles plasmáticos de IL-1beta, IL-1RA, IL-7, IL-8, IL-10, IFN-gamma, MCP-1 (péptido quimiotáctico de monocitos), MIP-1A (proteína inflamatoria del macrófago), MIP-1B, G-CSF y TNF-alfa están elevados. En casos severos, los niveles plasmáticos de IL-2, IL-6, IL-8, IL-7, IL-17, IL-10, MCP-1, MIP-1A, TNF-alfa, IFN-gamma, IP-10 (proteína inductora de interferón) y G-CSF están más elevados que en casos leves o moderados. De manera similar, se presenta linfopenia marcada, con disminución de Linfocitos T CD4+, CD8+ citotóxicos, reguladores, de memoria, B y células NK, y aumento de Linfocitos T colaboradores nativos, en casos severos.

Como un mecanismo antiviral, las células dendríticas juegan un papel clave en la presentación de péptidos virales antigénicos a través del MHC clase I y II a los Linfocitos T CD4 y CD8. El SARS-CoV-2 se debe a una disfunción de citoquinas, con niveles muy bajos de Interferón tipo I, lo que puede suprimir respuestas Th1 y favorecer respuestas Th2. Los pacientes tienen altos niveles de citoquinas y quimioquinas proinflamatorias que, en general, se correlacionan con la severidad del cuadro clínico, y se asocian con disminución de Linfocitos T, inflamación pulmonar y extenso daño pulmonar, por acumulación de células inmunes. La linfopenia puede deberse directamente a la infección viral o por redistribución de los glóbulos blancos por quimiotaxis o apoptosis, ya que la infiltración de Linfocitos T CD8+ en el intersticio pulmonar participa en la eliminación viral induciendo lesión inmune. Las citoquinas epiteliales IL-6 e IL-8 pueden afectar la capacidad de los Linfocitos T de sensibilizar a las células dendríticas y comprometer la capacidad de los macrófagos para eliminar el virus, llevando a una falla para promover una respuesta inmune adaptativa efectiva. Linfocitos CD8+ altamente citotóxicos pueden explicar el daño tisular inmuno-mediado, y Linfocitos T funcionalmente agotados que expresan gran cantidad de factores inhibitorios como PD-1 pueden reflejar la disfunción inmune, ya que la respuesta inmune está anormalmente desviada hacia Th-2 inmunosupresora. Un papel crucial lo puede jugar la piroptosis, una forma proinflamatoria de apoptosis (la rápida replicación viral que causa apoptosis puede llevar a la liberación masiva de mediadores inflamatorios), y otros resaltan la importancia de anticuerpos contra la proteína S (anti-S-IgG) como promotores de la acumulación de monocitos/macrófagos inflamatorios en los pulmones. Estas citoquinas activan continuamente células inmunes y se acumulan en sitios de inflamación. La activación excesiva de Linfocitos T, manifestada por un incremento en Linfocitos Th17 y CD8+, puede causar inmunodeficiencia.

El compromiso del hígado y los riñones conduciría a alteraciones metabólicas, de depuración y de detoxificación, y el compromiso del sistema digestivo produciría alteración de la microbiota y la subsecuente disfunción inmunológica.

Las manifestaciones cutáneas se podrían explicar por diferentes mecanismos, aislados o combinados, a saber: por la viremia en sí misma, las erupciones vesiculosas, pseudo-eritema pernio, morbiliformes, urticarianas, y enantema; por reactivación de otros virus (máculo-papulosas, pseudo-pitiriasis rosada, pseudo-eritema multiforme); por fallas en la detoxificación y eliminación (erupciones medicamentosas); las lesiones vasculares (purpúricas, livedoides y necróticas), por la tormenta de citoquinas, la lesión endotelial microvascular trombótica generalizada, mediada por una activación intensa del sistema del complemento, que induce el virus y, quizá también, por superantígenos. En la gran mayoría de casos sospechosos no confirmados y en los confirmados, no se han realizado biopsias de piel ni estudios para la detección del virus en las lesiones, por lo que no se conocen con exactitud los mecanismos fisiopatogénicos.

Juan Jaime Atuesta Negret

Médico y Cirujano, Universidad del Rosario.

Dermatólogo, Universidad Javeriana.

Especialista en Docencia Universitaria, Universidad del Rosario.

Diplomado de Actualización en Investigación Biomédica y en Medicina Funcional y Kinesiología Aplicada. Fundación Universitaria de Ciencias de la Salud.

Bogotá, Colombia.